บทคัดย่อ
โดยทั่วไปวัยผู้สูงอายุจะมีความเสี่ยงที่รุนแรงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 ซึ่งไม่แน่ว่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเป็นตัววัดสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการบ่งบอกถึงอายุ ได้แก่ ความยาวของเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว (leucocyte telomere length ;LTL) จากการศึกษาก่อนหน้านี้ การตรวจ LTL มีวัตถุประสงค์ในการใช้เป็นตัวชี้วัดสำคัญในการบ่งบอกอายุ และอาจเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ของโรค COVID-19
วิธีดำเนินงานวิจัย
ทีมผู้วิจัยได้ศึกษาความสัมพันธ์ของความยาวเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว (LTL) ของผู้ป่วยจาก ฐานข้อมูล UK Biobank (UKB) ที่เข้าร่วมในระหว่างปี 2006-2010 โดยเก็บข้อมูลการติดเชื้อตั้งแต่วันที่ 30 พฤศจิกายน 2020 เป็นเคสการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลกรณีฉุกเฉิน อันได้แก่ เคสที่ต้องการได้รับการรักษาอย่างเร่งด่วน เคสต้องการเครื่องมือช่วยหายใจ หรือเคสเสียชีวิต การศึกษาข้อมูลความแปรผันทางพันธุกรรมกว่า 130 ชนิด ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับความยาวเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว ผู้วิจัยใช้ Mendelian randomization (MR) ในการวิเคราะห์ข้อมูลใน UKB เพื่อวิเคราะห์ความสัมพันธ์ที่อาจสะท้อนถึงความสัมพันธ์ระหว่างสาเหตุ และผลที่เกิดขึ้น
การศึกษาข้อมูลจากผู้เข้าร่วมทั้งหมด 6,775 คน ใน UKB ซึ่งเป็นผู้ติดเชื้อ SARS-CoV-2 มีผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบรุนแรงจากโรค COVID-19 จำนวน 914 คน หรือคิดเป็น 13.5% และเมื่อนำมาคำนวณหา Odds Ratio (OR) คิดเป็น 1.17 (95% CI 1.05-1.30; P= 0.004) ต่อ 1-SD ของความสั้นลงของความยาวเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว หลังจากที่ได้ปรับค่าโดยอ้างอิงอายุ เพศ และเชื้อชาติ ความคล้ายคลึงกันของค่า Odd ratio ซึ่งคำนวณได้จากการศึกษาครั้งนี้ได้รับการปรับโดยอ้างอิงปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ การแยกส่วนประกอบต่างๆ และลดกรอบในการคัดเลือก หรือความเอนเอียงของข้อมูลจากตัวแปรของตัวชน หรือตัวที่เป็นผลจากอิทธิพลร่วมกันระหว่างตัวแปร (collider bias) ในการวิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้ MR ค่า Odd ratio ที่แสดงถึงภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 มีความสอดคล้องไปในทิศทางเดียวกันอย่างไม่มีนัยสำคัญ
การแปลผล ค่า LTL ที่สั้นลงมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 โดยไม่ขึ้นกับปัจจัยเสี่ยงต่างๆ ที่เป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรค COVID-19 รวมถึงอายุ การศึกษาต่อไปมีความจำเป็นที่จะต้องหาสาเหตุที่สามารถสะท้อนถึงความสัมพันธ์นี้
บทนำ
อายุมากขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงสูงที่จะมีโอกาสในการได้รับผลกระทบจากโรค COVID-19 มากยิ่งขึ้น สามารถก่อให้เกิดอาการรุนแรง จำเป็นต้องได้รับการรักษาตัวในโรงพยาบาลอย่างเร่งด่วน ต้องการการรักษาขั้นวิกฤติ หรือมีโอกาสในการเสียชีวิตสูง (mortality) อาการแทรกซ้อนของโรค Severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (SARS-CoV2) ปัจจัยหลักที่เกี่ยวข้องกับเรื่องของอายุที่สูงขึ้นเป็นเรื่องของภูมิคุ้มกันที่เสื่อมถอย ในผู้สูงอายุ เซลล์ในกลุ่มภูมิคุ้มกันเริ่มมีเซลล์ที่เสื่อมสภาพเพิ่มมากขึ้น ประกอบกับเซลล์ใหม่ที่ถูกสร้างขึ้นให้เป็นภูมิคุ้มกันก็ค่อยๆ ลดจำนวนลง กุญแจสำคัญในการบ่งบอกถึงอายุของเซลล์นั่นคือความยาวของเทโลเมียร์ Telomere Length (TL) โดยความยาวของเทโลเมียร์ที่นิยมตรวจสอบโดยทั่วไปคือเทโลเมียร์ของเม็ดเลือดขาว (leucocyte telomere length ;LTL) ความยาวของเทโลเมียร์มีความสามารถในการบ่งชี้อายุที่แท้จริงของเซลล์ในร่างกายของแต่ละบุคคล ทั้งยังถูกใช้เป็นตัวชี้วัดในการระบุความสามารถในการแบ่งตัวของเซลล์ ความสามารถในการซ่อมแซม หรือแม้กระทั่งการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในกระแสเลือดเมื่อเป็นโรค COVID-19
กรณีศึกษาก่อนหน้านี้มีการวัดความยาวของเทโลเมียร์ LTL ของผู้ป่วยหลังจากติดเชื้อ SARS-CoV-2 ขณะที่ได้รับการรักษาในโรงพยาบาลมีความยาวของ LTL สั้นกว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาในโรงพยาบาลที่มีอาการรุนแรง แต่อย่างไรก็ตามการวิเคราะห์ข้อมูลยังคงมีความซับซ้อนเนื่องจากการตรวจวัด LTL ขณะติดเชื้อนั้นอาจมีผลอื่นๆ ที่ทำให้ไม่สอดคล้อง เช่น การเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวจากกระบวนการ white cell turnover หลังติดเชื้อ
จากข้อมูล ณ ปัจจุบัน ยังไม่มีรายงานความเกี่ยวข้องระหว่างค่าความยาว LTL ของผู้ป่วยในระยะก่อนการติดเชื้อที่มีสัมพันธ์กับการเกิดอาการของ COVID-19 ขั้นรุนแรง เพื่อให้เป็นข้อมูลที่สำคัญ ทางผู้วิจัยได้ดำเนินการสำรวจข้อมูล ความยาว LTL ของผู้ป่วยจำนวนโดยประมาณ 474,074 คน ช่วงอายุ 40-69 ปี ในระหว่างปี 2006 ถึง 2010 จากฐานข้อมูล UK Biobank ที่มีการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และพบว่ามีอาการแทรกซ้อนรุนแรงจากการติดเชื้อ COVID-19
กระบวนการวิจัย
ผู้เข้าร่วมโครงการวิจัย
ผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยของ UKB ได้รับการจัดกลุ่มผ่านการทำแบบสอบถาม ตรวจร่างกาย ตรวจเลือด และปัสสาวะ ตรวจวัดข้อมูลทางพันธุกรรม และความเชื่อมโยงข้อมูลระยะยาว (longitudinal linkage) ของการบันทึกข้อมูลเชิงสุขภาพต่างๆ ได้แก่ จากฐานข้อมูล Hospital Episode Statistic (HES) และข้อมูลอัตราการตายจากสำนักงานสถิติแห่งชาติ ประเทศสหราชอาณาจักร (ONS) ทางผู้วิจัยได้อธิบายความสัมพันธ์ระหว่างการแปรผันของความยาวเทโลเมียร์ LTL ระหว่างบุคคล กับลักษณะเฉพาะทางชีวเวชที่หลากหลาย และความเสี่ยงในการติดเชื้อต่างๆ
จากฐานข้อมูล UKB เมื่อมีการระบาดของโรค COVID-19 UKB ได้ทำการเชื่อมโยงข้อมูลของผู้เข้าร่วมโครงการฯ ซึ่งมีผลการตรวจทางคลินิกในการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 และผลต่างๆ ทางโรค COVID-19 โดยการเชื่อมโยงข้อมูลของผู้เข้าร่วมโครงการวิจัย กับฐานข้อมูลด้านการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 ของ Public Health England (PHE) ผู้วิจัยจำแนกผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยซึ่งเป็นผู้ป่วยที่ให้ผลการทดสอบเป็นบวกในระหว่างวันที่ 16 มีนาคม 2020 ถึงวันที่ 30 พฤศจิกายน 2020 โดยเป็นข้อมูลที่ได้จาก HES ข้อมูลดังกล่าวได้ถูกนำมาใช้ในการจำแนกผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยที่มีผลบวกสำหรับการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 และเป็นผู้ต้องเข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากเป็นโรคติดเชื้อ COVID-19 (ICD-10 code ‘U07.1’) ภายใน 28 วัน หลังจากได้รับผลบวกจากการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 นอกจากนี้ผู้วิจัยได้ทำการคัดแยกข้อมูลที่จำเป็นเกี่ยวกับการเข้ารับการรักษาขั้นวิกฤติ และความต้องการเครื่องช่วยหายใจอันเนื่องจากเป็นโรคติดเชื้อ COVID-19 (ICD-10 code ‘U07.1’) โดยการเชื่อมโยงข้อมูลกับฐานข้อมูลของ ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) และการเสียชีวิตอันเนื่องจากโรคติดเชื้อ COVID-19 (ICD-10 code ‘U07.1’) ซึ่งได้ข้อมูลจากสำนักงานสถิติแห่งชาติ
การตรวจวัด
การตรวจวัดความยาวเทโลเมียร์จากเม็ดเลือดขาว ใช้วิธี PCR และแสดงค่าความยาว LTL ออกเป็นค่า T/S ratio ซึ่งคำนวณ และปรับค่าโดยอาศัยตัวแปรเชิงเทคนิคต่างๆ การแปลง loge และ Z-standard ในการประเมิน และปรับค่าความยาว LTL ของแต่ละบุคคล ทางผู้วิจัยทำการตรวจวัดค่าความยาว LTL จากผู้เข้าร่วมทั้งหมด 1,351 คน ในสองช่วงเวลา โดยค่าเฉลี่ยของระยะห่างคือช่วง 5 ปีครึ่ง อัตราค่าการลดทอนการถดถอย หรือ Regression dilution ratio คือ 0.68 ผลของการศึกษานี้ยังได้ถูกปรับค่าเพื่อให้มีความถูกต้องมากที่สุด โดยอ้างอิงตัวแปรที่เกิดขึ้นภายในบุคคลของค่า LTL นอกเหนือจากช่วงเวลา
การกำหนดผลลัพธ์ (Outcome)
ผลลัพธ์ปฐมภูมิ (primary outcome) ถูกกำหนดขึ้นโดยเป็นส่วนหนึ่งของผลลัพธ์ที่มีความเกี่ยวข้องกับโรค COVID-19 ได้แก่ การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล การต้องการการรักษาขั้นวิกฤติ ความต้องการเครื่องช่วยหายใจ หรือการเสียชีวิต โดยทางผู้วิจัยกำหนดให้ผู้เข้าร่วมการวิจัย UKB เป็นผู้ป่วยจากฐานข้อมูล UKB และเป็นผู้ที่มีผลบวกจากการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 และถือเป็นผลลัพธ์ปฐมภูมิ
กลุ่มควบคุมคือกลุ่มผู้เข้าร่วมที่มีผลการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นบวก แต่ไม่ได้เข้าพักรักษาตัวในโรงพยาบาลภายใน 28 วัน เพื่อเป็นการลดกรอบของความเอนเอียงของข้อมูลจากตัวแปรของตัวชน หรือตัวที่เป็นผลจากอิทธิพลร่วมกันระหว่างตัวแปร (collider bias) ทางผู้วิจัยจะคัดเลือกผู้เข้าร่วมโครงการฯ เฉพาะผู้ที่มีผลการตรวจเป็นบวกจากการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 ที่นอกเหนือจากโปรแกรมที่ทางโรงพยาบาลกำหนดไว้ตามปกติ เนื่องด้วยการเข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลอาจเป็นการเพิ่มความน่าจะเป็นในการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 ข้อมูลด้านอายุ เพศ เชื้อชาติ ใช้เป็นตัวอ้างอิงในการปรับค่า Odds Ratio ของการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 (จำนวน 43,574 คน) จากทุกภูมิภาค โดยคิดเป็น 1.03 (95% CI 1.01-1.05; logistic regression P = 1.0 x10 -4) ต่อ 1SD ของค่าความสั้นลงของ LTL ปกติ
ผู้วิจัยได้ควบคุมการวิเคราะห์ผลทุติยภูมิไว้หลากหลาย อย่างแรกคือการตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างส่วนประกอบแต่ละส่วนของผลลัพธ์รวมหลัก อย่างที่สองคือผู้วิจัยได้ทำการวิเคราะห์ผลลัพธ์ปฐมภูมิโดยใช้กลุ่มของผู้เข้าร่วมโครงการวิจัย UKB ในส่วนที่เหลือ ซึ่งเป็นกลุ่มควบคุม ซึ่งไม่ใช่การทดสอบแบบสุ่ม และการจำกัดกลุ่มควบคุมโดยต้องเป็นผู้ที่มีผลการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นผลบวกเท่านั้น เนื่องจากเป็นกลุ่มทดสอบที่มีประสิทธิภาพในการคัดเลือกความเอนเอียง (Bias) ที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับปัจจัยที่มีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อ อย่างที่สาม เพื่อให้มั่นใจว่าผลที่เกิดขึ้นหลังการเป็นโรค COVID-19 ไม่ได้เกิดจากการกลับเข้ารับการรักษาซ้ำในโรงพยาบาล หรือแนวโน้มจากเหตุการณ์ทางการแพทย์ที่เกิดขึ้นจากการติดเชื้อ และทางผู้วิจัยจะตัดกลุ่มผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยซึ่งเป็นผู้ที่เข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลในช่วง 6 เดือนก่อนหน้าออกจากการศึกษาในครั้งนี้
สุดท้ายผู้วิจัยได้ทำการพิจารณาผลกระทบของการอักเสบ และฐานของความชุกของโรคที่เกี่ยวข้องกับ LTL เพื่อลดความสับสนจากปัจจัยต่างๆ เหล่านี้ ที่เกิดขึ้นกับความสัมพันธ์ระหว่างผลต่างๆ ที่เกิดจากโรค COVID-19 และ LTL
การวิเคราะห์ผลทางสถิติ
การวิเคราะห์ข้อมูลแบบตัวแปรเดียวจะใช้ T-test สำหรับการวิเคราะห์ข้อมูลที่มีลักษณะแบบต่อเนื่อง และใช้ Fishers exact สำหรับข้อมูลแบบไม่มีเงื่อนไข เพื่อให้มีความเหมาะสมที่สุด การวิเคราะห์ข้อมูลโดยการวิเคราะห์การถดถอยโลจิสติกแบบหลายตัวแปร การปรับค่าโดยอ้างอิงอายุ (ผลการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นบวก) เพศ และเชื้อชาติ นอกเหนือจากกลุ่มผิวขาวแล้ว ผู้วิจัยได้นำกลุ่มเชื้อชาติอื่นๆ เข้ามาร่วมในโครงการวิจัยด้วย ส่วนกลุ่มผู้เข้าร่วมโครงการที่มีไม่มีสัญชาติ (จำนวน 14 ราย และกลุ่มควบคุม จำนวน 46 ราย) ไม่ได้ถูกนำมาเข้าร่วมในการศึกษานี้ ในการตัดความสัมพันธ์ระหว่าง LTL และอายุ
ผู้วิจัยได้ใช้ค่าส่วนเกินของ LTL (LTL residuals) ที่ถูกปรับโดยอ้างอิงอายุที่ช่วงฐานโดยการใช้วิธีทางสถิติ สำหรับรูปแบบที่จำเพาะในการประเมินผลกระทบของความสัมพันธ์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ หรือความชุกของโรค ผู้วิจัยได้ทำการประเมินผลค่าส่วนเกินของ LTL อีกครั้งโดยอ้างอิงอายุที่ช่วงฐาน ค่า C-Reactive protein และโรคอื่นๆ จำนวน 123 โรค ตามลำดับ ค่า Odd ratio ถูกปรับค่าโดยอ้างอิงปัจจัยในส่วนของการสูบบุหรี่ และ body mass index (BMI) ซึ่งได้รับการบันทึกก่อนการเข้าร่วมโครงการ UKB ผลการทดสอบถูกรายงานโดยใช้ค่า Odd ratio ซึ่งมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ต่อ 1SD ของส่วนเกินของ LTL ที่สั้นลงโดยอาศัย 95% confidence intervals (CI) และ p-values.
ในส่วนของการของวิเคราะห์อื่นๆ ผู้วิจัยใช้เครื่องมือ one-sample Mendelian randomisation (MR) ในการประเมินผลความสัมพันธ์ระหว่างค่า LTL ที่สั้นลง และภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 โดยใช้ inverse-variance weighted (IVW) และ weighted median กับกลุ่มของ genome ที่มีนัยสำคัญทางสถิติ (P < 8.31×10 -9 ) ไม่ขึ้นกับเงื่อนไขใดๆ ไม่มีความสัมพันธ์กัน และลักษณะทางพันธุกรรมที่มีการแสดงออกหลายลักษณะโดยยีนเดียว ทางผู้วิจัยใช้เครื่องมือทางพันธุกรรมในการระบุค่า LTL และยังใช้ MR-Egger regression ในการประเมินลักษณะทางพันธุกรรมที่มีการแสดงออกหลายลักษณะโดยยีนเดียว ซึ่งเกิดขึ้นในลักษณะแบบที่ไม่สัมพันธ์กัน
ผลการทดลอง
วันที่ 30 พฤศจิกายน 2020 ผู้เข้าร่วมโครงการวิจัย จำนวน 914 คน ซึ่งเป็นผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อนของการติดเชื้อCOVID-19 และ ผู้ป่วยกลุ่มควบคุมจำนวน 5,861 คน ซึ่งเป็นผู้ที่ตรวจพบเชื้อแต่ไม่ได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ลักษณะของผู้เข้าร่วมโครงการวิจัยได้ถูกสรุปไว้ดังแสดงในตารางที่ 1 ซึ่งจากตารางแสดงให้เห็นว่าโดยเฉลี่ยเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ผู้สูงอายุ เพศชาย และไม่ใช่คนผิวขาว ในช่วงที่เข้าร่วมโครงการวิจัยกับ UKB คนกลุ่มนี้มีค่า BMI สูงกว่า และเป็นกลุ่มคนที่สูบบุหรี่ (ตารางที่ 1)
ค่า LTL โดยเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมโครงการฯ มีค่าสั้นกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับค่า LTL ของกลุ่มควบคุม (ตารางที่ 1) ค่า Odd ratio ของผลลัพธ์ปฐมภูมิ คือ 1.7 (95% CI 1.05-1.30; logistic regression P = 0.004) ต่อ 1SD ของค่าความสั้นลงของ usual LTL หลังจากที่ได้รับการปรับโดยอ้างอิงอายุ เพศ และเชื้อชาติ (ตารางที่ 2)
เมื่อทำการปรับค่า Odd ratio ดังกล่าวต่อโดยอ้างอิงพฤติกรรมการสูบบุหรี่ และ BMI (OR = 1.15, 1.03-1.28) และหลังจากการปรับค่าต่อโดยอ้างอิงโรคต่างๆ ที่ถูกบันทึกไว้ จำนวน 123 โรค พบว่าค่ามีค่าลดลงเล็กน้อย (OR = 1.14, 1.02- 1.26) แต่ในขณะที่ปรับโดยอ้างอิง CRP พบว่าค่า Odd ratio สูงขึ้น (OR = 1.19, 1.06-1.33) และเป็นไปตามที่คาด ผู้สูงอายุ เพศชาย และไม่ใช่คนผิวขาว มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 และไม่ขึ้นกับค่า usual LTD (ตารางที่ 2)
ส่วนประกอบย่อยขององค์ประกอบหลักทั้งหมดในการศึกษาครั้งนี้เป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นร่วมกัน จากการศึกษาครั้งนี้มี ผู้เข้าร่วมโครงการฯ จำนวน 46 ราย ที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับส่วนประกอบย่อย 4 อย่าง ดังรูปที่ 1 ค่า usual LTL ที่สั้นลงมีความสัมพันธ์กับแต่ละส่วนประกอบย่อยอย่างมีนัยสำคัญ (ตารางที่ 2) ในการวิเคราะห์นี้ ค่า Odd ratio มีความคล้ายคลึงอย่างกว้างกับการค้นพบหลัก ซึ่งแทนที่ด้วยกลุ่มควบคุมที่มีผลการตรวจหาเชื้อเป็นบวก หรือตัดกลุ่มผู้เข้าร่วมที่เป็นผู้เข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลในช่วง 6 เดือนแรกก่อนการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 และได้ผลบวกออก (ตารางที่ 2) จากการวิเคราะห์ข้อมูลด้วยวิธี MR ค่า IVW odds ratio ที่ได้คือ 1.3 (0.85-2.00; MR-IVW P = 0.224) ต่อ 1SD ของค่า LTL ที่สั้นลงซึ่งเกี่ยวข้องกับลักษณะทางพันธุกรรม ผลการศึกษาหนึ่งมีความสอดคล้องกับข้อมูลที่สามารถสังเกตได้อย่างไม่มีนัยสำคัญ (ตารางที่ 2) ผลการศึกษามีความคล้ายคลึงกับการใช้วิธี weighted median (ตารางที่ 2) และไม่พบความเกี่ยวข้องกับลักษณะทางพันธุกรรมที่มีการแสดงออกหลายลักษณะโดยยีนเดียว (MR Egger intercept P = 0.591)
อภิปรายผลการทดลอง
จากการศึกษาผู้เข้าร่วมจำนวน 6,775 คน ที่ตรวจพบการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ผู้วิจัยได้แสดงค่าความสั้นลงของ LTL ของแต่ละคน และค่า LTL ที่ได้รับการปรับค่าโดยความเสี่ยงต่างๆ สำหรับโรค COVID-19 รวมถึงอายุด้วย โดยได้ทำการประเมินในช่วงเวลาหลายปีก่อนการติดเชื้อ SARS-CoV-2 มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 การค้นพบครั้งนี้สามารถอธิบายได้ว่าความสั้นลงของ LTL มีความสัมพันธ์กับการเข้ารับการรักษาตัวที่โรงพยาบาลซึ่งมีสาเหตุมาจากโรค COVID-19 และความรุนแรงของโรค ซึ่งเป็นอิสระต่อกัน ผลของการวิเคราะห์ค่า LTL ที่เกี่ยวข้องกับลักษณะทางพันธุกรรม และโรค COVID-19 มีความสอดคล้องกับการค้นพบที่ทางผู้วิจัยตั้งข้อสังเกตไว้ แต่ไม่มีนัยสำคัญ ดังนั้นผลการวิเคราะห์ครั้งนี้สามารถสนับสนุนการศึกษาในครั้งถัดไป เกี่ยวกับสาเหตุที่มีความเกี่ยวข้องของ LTL ต่อภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19
ความสมเหตุสมผลของผลการศึกษาครั้งนี้ได้รับการสนับสนุนจากข้อสังเกตต่างๆ ดังนี้
- การศึกษาครั้งนี้พบความสัมพันธ์ระหว่างผู้สูงอายุ เพศชาย และกลุ่มคนที่ไม่ใช่ผิวขาว ซึ่งสามารถเชื่อมโยงกับภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 ที่เกิดขึ้นในราชอาณาจักร ปัจจัยต่างๆ ดังกล่าวมีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับผลของโรค COVID-19 มากกว่าค่า LTL ที่สั้นลง
- ผู้วิจัยพบความสัมพันธ์ของค่า LTL ที่สั้นลงกับส่วนประกอบย่อยต่างๆ ซึ่งอยู่ในองค์ประกอบหลักของการศึกษาในครั้งนี้อย่างมีนัยสำคัญ
- การค้นพบหลักของผู้วิจัยยังคงไม่เปลี่ยนแปลง ถึงแม้จะมีการปรับค่าของ LTL ด้วยการอ้างอิงปัจจัยเสี่ยงต่างๆ
- วิธีการวิเคราะห์ข้อมูลได้รับการออกแบบเพื่อลดความเอนเอียงต่างๆ เช่น ความเอนเอียงของข้อมูลจากตัวแปรของตัวชน หรือตัวที่เป็นผลจากอิทธิพลร่วมกันระหว่างตัวแปร (collider bias) ซึ่งสามารถทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่ผิดพลาดระหว่างปัจจัยเสี่ยง และผลของโรคที่มาจากการศึกษาเพื่อทำความเข้าใจปัจจัยเสี่ยงต่อโรค COVID-19 และความรุนแรงของโรค ผู้วิจัยได้พบตัวชนในการศึกษาครั้งนี้ โดยสังเกตเห็นความสัมพันธ์เล็กน้อย แต่มีนัยสำคัญระหว่างความสั้นลงของ LTL และความเป็นไปได้ของการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 ที่สูงขึ้น ดังนั้นผู้วิจัยจึงได้ทำการรวบรวมผู้เข้าร่วมโครงการที่มีผลการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 นอกระบบของโรงพยาบาลเท่านั้น เนื่องจากการเข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลเพียงอย่างเดียวอาจเพิ่มโอกาสในการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2
- จากการพิจารณาผลกระทบของภาวะอักเสบระดับต่ำที่เกิดขึ้นเมื่อมีอายุสูงขึ้น กับผลการวิเคราะห์ ผู้วิจัยได้ทำการปรับค่า LTL โดยอ้างอิงค่า C-reactive protein แต่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในความสัมพันธ์นี้
ข้อสรุปในเรื่องของกลไกทางชีวภาพที่เกิดขึ้น ซึ่งทำให้ LTL สั้นลงอาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 อย่างไรก็ตามยังคงไม่มีข้อมูลที่ชัดเจน การค้นพบของผู้วิจัยเรื่องความสัมพันธ์ดังกล่าวไม่เปลี่ยนแปลง เมื่อผู้วิจัยปรับค่าความสัมพันธ์ของ LTL โดยอ้างอิงโรคต่างๆ สามารถอธิบายได้ว่าหากความสัมพันธ์นี้เป็นสาเหตุ อาจไม่สามารถสะท้อนโรคที่เกิดขึ้นร่วมกันมากกว่า 1 โรค ซึ่งเกิดขึ้นอันเนื่องจากผลกระทบของ LTL ที่สั้นลง ซึ่งเป็นความเสี่ยงของโรคเหล่านี้ กลไกที่เกิดขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับผลกระทบของความยาวเทโลเมียร์ที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งเป็นผลมาจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเมื่อมีอายุมากขึ้น และบทบาทของความเสื่อมที่เกิดจากการติดเชื้อ SARS-CoV-2 อย่างรุนแรง
ในระหว่างที่ผู้วิจัยได้ทำการคำนวณหาความยาวของเทโลเมียร์ในเม็ดเลือดขาว ผู้วิจัยเชื่อว่าผลการวิเคราะห์นี้อาจจะสามารถสะท้อนความยาวของเทโลเมียร์ภายในเม็ดเลือดขาวได้ ถึงแม้ว่ายังคงต้องการการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันข้อมูลดังกล่าว เนื่องด้วยความท้าทายในเรื่องของการติดเชื้อ ผู้เข้าร่วมโครงการฯ แต่ละคนที่มีความสั้นลงของเทโลเมียร์ก่อนการติดเชื้อมักจะมีการความสามารถในการเพิ่มจำนวนของเม็ดเลือดขาวชนิด T-cell ที่ลดลง โดย T-cell มีความจำเป็นต่อการตอบสนองต่อเชื้อ SARS-CoV-2 ที่มีประสิทธิภาพ ความสั้นลงของเทโลเมียร์ก่อนการติดเชื้อยังเป็นปัจจัยในการลดการสร้างเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocyte หลังจากการติดเชื้ออีกด้วย ผู้เข้าร่วมโครงการฯ แต่ละคนที่มีความสั้นลงของเทโลเมียร์อาจมีสัดส่วนของความเสื่อมของ T -cells ที่สูงขึ้น และมีจำนวนของเซลล์เม็ดเลือดขาวที่สามารถต่อสู้กับการติดเชื้อลดลง นอกจากนี้ความเสื่อมลงของเซลล์เป็นที่รู้กันว่าสามารถเปลี่ยนแปลงลักษณะของกลไกการอักเสบ การหลั่งไซโตไคน์ในปริมาณมาก ซึ่งช่วยผลักดันให้เกิดกระบวนการอักเสบในคนไข้ที่เป็นโรค COVID-19 ผลการศึกษาครั้งนี้ยังมีความสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นว่าความสั้นลงของ LTL เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรคอื่นๆ ด้วย
การศึกษาในครั้งนี้มีข้อจำกัดหลายอย่าง ข้อมูลของ UKB ไม่สามารถสะท้อนประชากรทั่วไปของสหราชอาณาจักรได้ เนื่องจากมีผู้เข้าร่วมเพียง 6% เท่านั้นที่เข้าร่วมโครงการวิจัยครั้งนี้ อายุของผู้เข้าร่วมโครงการฯ ของ UKB อยู่ในช่วง 40-70 ปี ซึ่งเป็นผู้ที่มีอายุสูงขึ้น 10-15 ปีในปัจจุบัน ทำให้ไม่สามารถเข้าถึงกลุ่มอายุในช่วงอื่นๆ ได้ นอกจากนี้ผู้วิจัยยังไม่สามารถประเมินเชื้อชาติได้อย่างเต็มที่เนื่องจากยังมีจำนวนตัวอย่างน้อยเกินไป ข้อจำกัดนี้สามารถแก้ไขได้โดยการเพิ่มจำนวนตัวอย่างให้มากขึ้น ระดับของปัจจัยเสี่ยงต่างๆ และอัตราการตายต่ำกว่าในประชากรปกติ ถึงแม้ว่าความสัมพันธ์ของปัจจัยเสี่ยง กับอัตราการตายจะมีความคล้ายคลึงกัน แต่ในการศึกษาครั้งต่อไปจะต้องทำการศึกษาในประชากรกลุ่มอื่นๆ การวิเคราะห์ด้วยวิธี one-sample Mendelian randomization มีข้อจำกัดในการประเมินผลกระทบที่เป็นสาเหตุ เนื่องจากมีผู้เข้าร่วมโครงการฯ น้อยกว่า 1,000 คน ที่ได้รับการรักษาตัวในโรงพยาบาลหลังจากมีผลการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นบวก และการใช้เครื่องมือทางพันธุกรรม 130 ชนิด ซึ่งเป็นข้อมูลที่เป็นปัจจุบันของความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับ LTL ซึ่งสามารถคำนวณได้ประมาณ 4% ของความหลากหลายของค่า LTL ระหว่างบุคคลเท่านั้น ถึงแม้ว่าจะมีข้อมูลมากมายจากการศึกษาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรค COVID-19 แต่ไม่สามารถนำมาใช้ในการวิเคราะห์ข้อมูลของผู้วิจัยในครั้งนี้ เนื่องจากคำจำกัดความของผลลัพธ์ของโรคมีความแตกต่างกัน และการเพิ่มเติมในส่วนของการตรวจหาเชื้อ SARS-CoV-2 ตามระบบของโรงพยาบาลซึ่งอาจเป็นตัวชนที่สำคัญของ LTL และผลลัพธ์ของโรค COVID-19 ดังนั้นจำนวนตัวอย่างที่มีจำนวนมากซึ่งมีลักษณะของโรคที่สามารถเปรียบเทียบได้จะช่วยให้ผลการวิเคราะห์มีความแม่นยำมากยิ่งขึ้น สำหรับใช้ในการประเมินผลความสัมพันธ์ระหว่างค่า LTL ที่สั้นลง และภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19
โดยสรุป จากการศึกษานี้ผู้วิจัยสามารถให้ข้อมูลได้ว่าความยาวของ LTL ที่สั้นลงมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของโรค COVID-19 ที่สูงขึ้น โดยไม่ขึ้นกับปัจจัยเสี่ยงต่างๆ ที่เป็นปัจจัยหลักของโรค COVID-19 แต่อย่างใด
